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正當清朝官兵在天津、北京戰場上接連慘敗，被英法聯軍擊潰；又在江南戰場上，被太平軍重挫，清朝官兵主力的八旗兵、綠營兵，以至蒙古騎兵，幾乎都潰不成軍。但由漢人地方士紳所組建的團練軍，亦即民兵，卻越戰越勇。團練軍之中，以曾國藩、左宗棠等湖南士紳所指揮的湘軍，以及李洪章、袁甲三等安徽、河南士紳指揮的淮軍實力最強大。忠王李秀成攻佔蘇州、杭州的同一時間，湘軍收復長江中游的戰略重鎮武漢、九江，並且奪得江西省以及安徽省南部，即黃山周邊的徽州、寧國等重地的控制權，曾國藩獲清朝任命為署理兩江總督，坐鎮黃山腳下的祁門縣，策劃進攻天京。淮軍亦聯同部分湘軍，進攻太平天國英王陳玉成所據守的安徽省中部廬州合肥、安慶。太平天國十一年，即公元1861年農曆七月底，安慶失陷，陳玉成精銳盡失，退守廬州，第二年年初，清軍包圍廬州，陳玉成被降將苗霈林出賣，成為清軍戰俘。陳玉成在清朝大臣勝保審問時，堅決表示「天朝恩重，不能投降」，「刀劍斧鉞，一人承擔」，最後被凌遲處死，終年二十六歲。

太平天國失去安慶、廬州合肥之後，長江中游戰略據點已經全部落入湘軍、淮軍手中，而長江航道，亦成為湘軍、淮軍的戰略運輸大道，可以暢通無阻。太平天國失去長江中航道控制權，天京城形勢孤立，糧食供應不繼，而且暴露於湘軍、淮軍攻擊之下。太平天國十二年，即清朝同治元年，公元1862年年初，曾國藩的九弟曾國荃，以江蘇布政使的官銜，率領新招募的湘軍，沿長江東下，五月初，湘軍陸續抵達天京城下，展開長達兩年的包圍。