1 D3 M* P" ?2 q; _5 |6 U! D( ?5.39.217.76 要了解化合物的結構,首先要測它的分子式和分子量,確定其類型。 7 e, o. e9 a8 K3 K1 S( |tvb now,tvbnow,bttvb 3 A! x( o0 \. P9 x5 x' k+ Q/ Ctvb now,tvbnow,bttvb “確定分子量需要高解析度質譜儀,但我們沒有,當時只有一個60兆的核磁共振儀和紅外光譜。於是,就不得不用測定分子量的最古老方法,即樟腦冰點降低法,但重復性不好。”周維善説,“後來打聽到北京某部有高分辨質譜儀,請該單位做出質譜後,才把分子量定了下來,再結合碳氫分析數據把分子式確定下來,這是一個有15個碳原子、22個氫原子和5個氧原子組成的化合物,我們也證明它是一個倍半萜類化合物。”公仔箱論壇 }* P* m; k; n( v
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下一步就是通過對各種光譜數據的解讀,將各個結構單元拼湊起來,也就是説,要憑藉大腦將42個原子的結構想像出來。問題是,42個原子有相當多種可能的結構,究竟哪一種是正確的結構呢?這需要靠化學家的嘗試、直覺和想像。5.39.217.765 c2 R. K3 F/ W* c
$ [& ]# {" Q) y4 r5.39.217.76 在質譜的分析中,他們發現一個特殊的碎片峰M+32,這明顯説明分子中存在兩個氧原子連在一起的情況,但它們是怎麼連在一起的呢? - v( V0 o8 t( e0 R$ y# JTVBNOW 含有熱門話題,最新最快電視,軟體,遊戲,電影,動漫及日常生活及興趣交流等資訊。公仔箱論壇5 [4 {$ h( J# g* b+ G5 O1 m
“為了分析這個M+32峰,我們費了多少腦筋啊!查資料、與同事討論、與學生討論。走在路上想,晚上睡覺也在想,有時半夜睡不著,就起來翻書,一直想啊、想啊,頭髮都想白了。”tvb now,tvbnow,bttvb" K' U: }; H d2 {- i( \- n
& Z/ b+ Y' o, g T( A: h3 ~ 這時,有機所甾體組的吳毓林也對青蒿素産生了興趣。“他常到隔壁我們的實驗室來看看,也提出意見。”吳毓林的妻子李英在中科院上海藥物研究所工作,她也參與了“五二三項目”。5.39.217.769 f5 t H, {0 r" |; f! u
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1975年4月,李英到成都參加全國“五二三項目”中醫中藥座談會。在這個會上,梁曉天報告了另一種抗瘧藥鷹爪素的結構中也有一個M+32峰值,首次宣佈這個峰值是一個過氧基團。李英將這個消息告訴了吳毓林,吳毓林又將它告訴周維善。“這時,我們就知道青蒿素中的這個峰也應該是一個過氧基團,並立即開始做實驗來證明。”周維善説。tvb now,tvbnow,bttvb# Z' _& B$ }7 ^) t7 r& Z
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周維善小組設計了一系列複雜的氧化和還原反應,最終測定出青蒿素的結構。這是一個罕見的含有過氧基團的倍半萜內酯結構,而且,這個藥物的分子中不含氮,突破了60多年來西方學者對“抗瘧化學結構不含氮(原子)就無效”的醫學觀念。青蒿素的結構被寫進有機化學合成的教科書中,奠定了今後所有青蒿素及其衍生藥物合成的基礎。公仔箱論壇! }, ~2 O" U# D$ \
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結構測定的工作在1976年就基本結束了,因為衛生部保密的要求,3年後,論文《青蒿素的結構和反應》才發表在1979年5月出版的《化學學報》上,但沒有申請專利。 % |* G; i5 C; S7 `TVBNOW 含有熱門話題,最新最快電視,軟體,遊戲,電影,動漫及日常生活及興趣交流等資訊。 - W. | v7 v6 s0 q# f, l' H3 ^ 按照國際慣例,如此重要的藥物化學結構應該先申請專利、再發表論文。但是,由於歷史和體制的種種原因,當時的中國沒有專利制度,從政府官員到科學家,基本上都沒有智慧財産權的概念。這是一個遺憾。 1 u3 A, ~% h( _. X5 T, Y4 ~公仔箱論壇4 Q5 ]- k+ f0 r* J
合成競爭成功 $ n6 Q# }3 X6 x( ?2 b 4 W, c- S8 C/ B/ a5.39.217.76 青蒿素的結構做出來後,北京大學的有機化學家邢其毅教授對周維善説:“你的結構是做出來了,但我還不能相信,你要把它合成出來,而且合成出來的物質與天然産品一樣,我才能相信你的結構是對的。”7 O5 ^5 Z, k1 y4 ^/ m* R; ?6 s
Q1 {$ Y( N' s# a) \: a 其實,在青蒿素的結構測定完成之時,周維善已經考慮到了它的合成,他説:“因為這個結構是根據光譜數據解讀出來的,也是由光譜數據證明的,還是一個相對構型,究竟對不對,還需要通過實驗全合成了,證明對了,才能説這是青蒿素的絕對構型,這才是最後的證明。”TVBNOW 含有熱門話題,最新最快電視,軟體,遊戲,電影,動漫及日常生活及興趣交流等資訊。3 R# y) \- M, s c5 }: b( @; H+ {
2 d7 Q* a6 ]1 b9 JTVBNOW 含有熱門話題,最新最快電視,軟體,遊戲,電影,動漫及日常生活及興趣交流等資訊。 1978年,全國科技大會制定的科技規劃中提出了青蒿素的全合成。作為結構測定的主持單位,中國科學院上海有機化學研究所承擔了該項任務,1979年初,周維善、許杏祥等組成攻關小組,開始了歷時5年的探索之路。 / r6 x! M" L0 q$ t! k5 V, J, Stvb now,tvbnow,bttvb5.39.217.76+ r: _6 ^' ^( g" g! M. p: k
許杏祥的加入應該是一件順理成章的事。他1965年從北京大學化學系畢業,報考了上海有機所的研究生,被分配到黃鳴龍的實驗室,成為黃鳴龍的最後一個弟子。不久後,“文革”爆發,黃鳴龍成為反動學術權威和漏網右派,研究工作的權利被剝奪了,許杏祥就開始跟隨周維善工作。TVBNOW 含有熱門話題,最新最快電視,軟體,遊戲,電影,動漫及日常生活及興趣交流等資訊。9 D1 l! R0 L' f* t
( z) c7 u+ S" ?* _7 x& g 青蒿素合成之初,正是中國實行改革開放之際。瑞士羅華制藥到中國考察,並到上海有機所訪問,周維善向他們詳細介紹了青蒿素的結構。不久後,周維善的小組就獲知瑞士也在做青蒿素的全合成。 + E+ o* F+ T; X7 ktvb now,tvbnow,bttvb ) F9 v: c" i4 ^1 B2 V" E; i/ R 一場競爭開始了,但實驗相當困難。 ' b W% C$ J$ L9 {6 I8 NTVBNOW 含有熱門話題,最新最快電視,軟體,遊戲,電影,動漫及日常生活及興趣交流等資訊。( w$ `; @4 b( U9 H# O
許杏祥説:“青蒿素是一個含過氧基團的倍半萜內酯化合物,分子式C15H22O5,15個碳中7個是手性碳,罕見的過氧以內型的方式固定在兩個四級碳上而成‘橋’。顯然這一奇特結構的全合成是極具挑戰性的。首當其衝的當然要數過氧橋的架設,研究實踐已證明倍半萜骨架上手性碳的構建同樣艱辛。”tvb now,tvbnow,bttvb" O2 ?# H, i/ B A( F- w/ S& S
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1982年,年近花甲的周維善對組裏同志説:“青蒿素不全合成成功,我決不退休!”# r& l4 p1 d9 `2 o* a6 I( C. t
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在青蒿素的全合成設計中,最關鍵的一步是如何加入過氧基團,在試過多種方法後,許杏祥提出以青蒿酸代替香草醛作為合成的起始物。5.39.217.76, i" T8 y b* _+ ?4 W, b/ K* k) @
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“這是一個非常重要的建議!”周維善説,“經組裏同志,特別是許杏祥和朱傑的細心努力,青蒿素的合成終於實現了,合成的青蒿素與天然青蒿素完全一致,那天是1983年1月6日,全組同志真是無比高興。但我們的工作還沒有完,要繼續完成雙氫青蒿酸的全合成,這樣才稱得上青蒿素的全合成。” * O1 i3 ^3 {# O7 j: z% G( E' tTVBNOW 含有熱門話題,最新最快電視,軟體,遊戲,電影,動漫及日常生活及興趣交流等資訊。公仔箱論壇) U p/ g& z y9 {, X
一年後,即1984年初,他們實現了青蒿素的全合成,他們的論文《青蒿素及其一類物結構和合成的研究》發表在1984年第42期的《化學學報》上。 & l8 h, R; r2 Q5.39.217.76公仔箱論壇0 X' E) Q# |( r \9 G8 `
1977年,青蒿素項目在全國科學大會上獲重大成果獎;1987年,青蒿素全合成成果獲國家自然科學獎二等獎。 4 d* y: v. H9 W, d9 s& BTVBNOW 含有熱門話題,最新最快電視,軟體,遊戲,電影,動漫及日常生活及興趣交流等資訊。TVBNOW 含有熱門話題,最新最快電視,軟體,遊戲,電影,動漫及日常生活及興趣交流等資訊。. B& L7 R% \4 b+ ]- ], ^3 Z
“最有效的抗瘧藥” 7 I- j! {, J. k& i公仔箱論壇, T) X# o& s+ v. z, l5 c
今天,瘧疾仍然是危害人類最大的疾病之一,全世界每年有5億人罹患此病,100多萬人因此死亡。; T- ^0 H+ H& { Z
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“青蒿是一種作為青蒿素來源的中藥植物,用於生産最有效的抗瘧藥物。”2007年3月12日,世衛組織在發表專著《青蒿種植與採集指南》的新聞稿中如是説。 3 {3 ?; ]0 A: ?) u7 t ! ]- r& L( }+ ]8 C% K; s: ^* | 由於瘧原蟲抗藥性的形成,如今40%的世界人口處於罹患對其他藥物具有抗藥性的風險之中。2001年,世衛組織向惡性瘧疾流行的所有國家推薦以青蒿素為基礎的聯合療法,到2007年,“在需要以青蒿素為基礎的治療的76個國家中,有69個已採納世衛組織使用這一療法的建議。這些治療藥物的提供仍然未達到需求。在全世界估計需要以青蒿素為基礎的聯合療法的6億患者中,只有約8200萬人正在通過公共部門的銷售系統(佔發展中國家抗瘧藥銷售的90%)獲得治療。” ) [( H2 l! H. Z! F8 UTVBNOW 含有熱門話題,最新最快電視,軟體,遊戲,電影,動漫及日常生活及興趣交流等資訊。 ' G; I" a) N( h) L6 V3 X8 \1 [5.39.217.76 青蒿素結構和全合成的實現,為青蒿素衍生藥物開發奠定了基礎,但其本身由於工藝複雜、成本太高而不能投入生産。世界上青蒿素藥物的生産主要依靠中國從野生和栽培的青蒿中提取,但青蒿中青蒿素的含量只有0.1%~1%,非常低。專門種植青蒿也佔用了大量土地。 % U4 E r/ B4 }- T ~; ]% l5.39.217.76TVBNOW 含有熱門話題,最新最快電視,軟體,遊戲,電影,動漫及日常生活及興趣交流等資訊。8 i2 g. c' U& Y& s/ b/ F
科學的方法可以提高青蒿素的産量,2005年10月,周維善聯合洪孟民、金國章等7位中國科學院院士,聯名致信中國科學院,呼籲加強青蒿素衍生物合成及其化學結構優化合成的研究:“中國企業參與國際青蒿素類藥的競爭,唯一的辦法是創新技術,通過申請專利保護自己的智慧財産權,保障自己在國際市場上的優勢,爭取與國際制藥企業同臺競爭的地位。” ; M" W6 J+ g. r4 Q5 x( T公仔箱論壇 6 U3 k+ m% T; W, Z 他們呼籲,加強發展中藥青蒿、青蒿素及其衍生物的科學技術研究,使其在資源、化學、新用途和復方抗瘧藥等方面不斷創新以繼續保持國際領先地位,並推進青蒿素類藥科技成果的産業化、國際化發展,使青蒿素産品在較短時間裏爭回我國青蒿素在國際市場應有的地位,為發展中醫藥事業作出貢獻。TVBNOW 含有熱門話題,最新最快電視,軟體,遊戲,電影,動漫及日常生活及興趣交流等資訊。2 t+ j' G2 q* X6 V1 L8 G
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如今,85歲的周維善已經不在科研的第一線了,但青蒿素仍然是縈繞在他心中的一份牽掛,他説:“青蒿素的原料很短缺,生物化學是解決方法之一,要繼續做研究。”作者: chnluer 時間: 2015-10-6 11:04 AM
屠呦呦為何85歲才拿到諾貝爾獎?公仔箱論壇7 C" y/ Z" D) K2 U. r4 B& e' b7 l4 M
6 _9 \: C5 k7 X9 m; _& q' z 李英認為,屠呦呦用青蒿的乙醚中性提取物證明了青蒿的有效,是重要貢獻,但屠呦呦對其他發明環節很難出力。 1 a4 g; b! |7 n5 c1 S- U公仔箱論壇5.39.217.76: \, Y u4 F9 T
李英接受採訪時表示:“屠呦呦的乙醚提取物有效確實再次激發了‘523’研究人員對青蒿的研究熱情。1973年,雲南省藥物研究所和山東省寄生蟲病研究所利用當地植物資源,也先後用溶劑汽油等其他有機溶劑從黃花蒿中分離出有效單體,一種白色的針狀結晶,以後正式命名為青蒿素。” + y1 w- y3 W9 r公仔箱論壇 . V0 y8 ~# I! h4 |0 t; j 一個不爭的事實是,中醫研究院用屠呦呦提取的結晶做臨床實驗結果不夠理想並有毒副作用。而雲南藥物所羅澤淵等人提供的結晶通過李國橋等人的臨床驗證,證明確實對惡性瘧尤其是腦型瘧有效。 ' L- g: G2 a6 T7 L5 GTVBNOW 含有熱門話題,最新最快電視,軟體,遊戲,電影,動漫及日常生活及興趣交流等資訊。TVBNOW 含有熱門話題,最新最快電視,軟體,遊戲,電影,動漫及日常生活及興趣交流等資訊。+ O1 W8 j1 V: M2 s! M/ \
那麼,青蒿素到底是誰發現的?TVBNOW 含有熱門話題,最新最快電視,軟體,遊戲,電影,動漫及日常生活及興趣交流等資訊。! c; q, A$ { k) \8 d
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有關這一點,李國橋説,據説後來變得私底下都説是自己提取出的結晶,但是提取出結晶不見得就是青蒿素。因為青蒿裏面有7種結晶,只有一種是青蒿素,只有肯定了臨床效果的才是青蒿素。如果臨床上拿不出效果來,這種結晶就不是青蒿素,問題就出在這裡。6 O. U& y5 Q- t# W
/ h9 J) H9 u: N5 {' y& `, B 不僅如此,李國橋在接受媒體採訪時表示,事實上雲南方面並沒有採用屠呦呦的乙醚提取方式,他們只是受到北京中藥所的啟示。因此雙方的“提取的方法完全不一樣,各有各的方法,雲南當時選用的是溶劑汽油等有機溶劑,使用以後就有粗結晶出來了”。tvb now,tvbnow,bttvb/ [' ^& k1 P' q8 |, N" K. H x
6 ~9 M5 h. @) K! z7 l公仔箱論壇 有關得獎之後的爭議,屠呦呦的助手—中國中醫研究院楊嵐教授告訴時代週報記者:“屠教授尚未回國,獲獎後也沒有聯繫。”5.39.217.76! c. [: y* V6 _4 ^. U